纳什从举止古怪滑向心智狂乱的可见征兆，最早出现在他30岁那年，当时他将要被提升为麻省理工学院的正教授。他的奇怪举止如此神秘而短促，以至于那所大学的一些年轻同事认为他只不过是在拿他们开玩笑。而这个玩笑只有他自己明白。1959年冬季的一个早上，他拿着一份《纽约时报》走进教工休息室，并不特别对着某一个人，宣布刊登在报纸头版左上方一个角落的一篇报道，隐含了居住在另一个银河系的生物发出的密码信息，只有他一个人才看得懂。甚至几个月以后，他已停止了教学，并且愤怒地辞去教授职务，被送进了位于波士顿郊区的一个私营精神病医院时，一位在萨科与万泽蒂一案中作证的全国最有名的法医精神病医生仍然坚持认为他完全正常。只有少数几个亲眼目睹他的离奇变态行为的人，其中包括维纳，看出了其中的真相。

步入30岁，纳什出现最具灾难性、变化多端、神秘莫测的精神疾病——妄想型精神分裂症——的第一个具有破坏性的症状。在以后30年里，纳什一直备受严重的幻想、幻听、思维与情绪错乱的困扰意志力完全被摧毁。得了这种人人害怕的有时也被叫做“精神癌症”的疾病之后，纳什放弃了数学，沉醉于命理学和宗教预言，相信自己是一个“具有伟大而神秘意义的救世主式人物”。他多次逃往欧洲，曾经6次被强行送入医院，治疗时间加起来有一年半左右。他尝试过各种药物和休克疗法，症状也确实出现过短暂的缓解，唤起人们的希望，却总共才维持了几个月。最后，他变成游荡在普林斯顿大学校园的一个满怀忧伤的幽灵。往日那个才华横溢的研究生，如今衣着怪异，自言自语，在黑板上留下希奇古怪的信息，年复一年。

在70和80年代，纳什本人仍然处于梦境一般的精神状态，像个在普林斯顿大学校园游荡的幽灵，喜欢在黑板上乱写，还研究宗教文本，但是他的名字却开始出现在从经济学课本、进化生物学论文、政治学专著到数学杂志的各个领域。相比之下，人们较少直接引用他在50年代完成的论文，而是更多地将他的名字作为一个形容词，放在已经得到广泛接受。并且成为许多研究课题必备的基本条件前面：“纳什均衡”、“纳什谈判解”、“纳什嵌入”、“纳什程序”、“德乔治-纳什结果”、“纳什-莫泽定理”、“纳什破裂”。1987年，新版的大型经济学百科全书《新帕尔格雷夫》问世，编写者指出，那场横扫经济学的博弈论革命，“很显然完全是由冯-诺伊曼和纳什的基本数学定理所引发，别人的任何贡献都不能与他们相比”。

纳什的想法变得越来越有影响力，且涉及的领域又是这样迥然不同，几乎没有人会把创立博弈论定理的纳什与作为几何学家或系统分析家的纳什联系起来，但他本人却仍然寂寞无闻。大部分曾经运用过他的理论的年轻数学家和经济学家都根据他的论文的发表日期，想当然地以为他已经去世。一些同行知道事实并非如此，却由因为深知他的悲剧性疾病，有时也确实把他当做逝者一般看待。纳什的名字曾经出现在计量经济学学会1989年度的会员提名名单中，此举却被学会官员认为非常具有想象力，只是毫无益处，从而加以否决。在《新帕尔格雷夫》里刊登了六位博弈论先驱者的简介，却没有纳什的小传。

纳什的病情慢慢得到缓解，最终康复了。1994年，他获得诺贝尔经济学奖。